Tumor/disease in silico modeling with ModCell

ModCellTM – Ein neuartiger Ansatz für die Präzisionsmedizin und zur Unterstützung der Medikamentenentwicklung

 

ModCellTM ist ein neuartiges Werkzeug für die Modellierung biologischer Systeme mit Anwendungen in der personalisierten Systemmedizin und zur Medikamentenentwicklung. ModCellTM bietet einen Zugang zu den komplexen molekularen Prozessen in jeder unserer Zellen und ermöglicht es neue Einblicke und Erkenntnisse für die klinische Anwendung zu gewinnen. Das Computermodell kann die Effekte von z.B. krebsassoziierter Mutationen oder Krebsmedikamente simulieren und so bei der Identifizierung geeigneter Therapien bzw. neuer Anwendungsgebiete für Medikamente helfen.


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Wie funktioniert ModCellTM

Grundlage für ModCellTM ist die Annahme, dass die Entstehung und Entwicklung einer Krankheit mit einer Fehlfunktion in den komplexen biologischen Netzwerken in bestimmten Zellen oder Geweben in unserem Körper verknüpft ist.

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Das Modell ist eine computergestützte Darstellung der komplexen molekularen Netzwerke. Alle biologischen Komponenten, aus denen sich diese komplexen Netzwerke zusammensetzen, wie Gene und Proteine, werden als „Objekte“ im Modell abgebildet, welche als Gesamtheit die zellulären Prozesse darstellen, die uns gesund erhalten oder, wenn sie gestört sind, zur Krankheitsentstehung beitragen. Der virtuelle Patient wurde unter Verwendung des stetig anwachsenden Wissens über zelluläre Prozesse und biologische Vorgänge aufgebaut und kann die molekularen Effekte von Veränderungen in der Genaktivität und der virtuellen Arzneimittelwirkung integrieren. Das Modell nutzt das rasant anwachsende Wissen, das durch jahrzehntelange Grundlagenforschung generiert wurde, sowie die daraus hervorgegangene wissenschaftliche Literatur und entsprechende Informationsquellen. Anhand dieser Wissensbasis werden die patientenspezifischen Modelle entwickelt. Für personalisierte Vorhersagen werden die Modelle mit Daten aus der molekularen Analyse individualisiert, die aus Deep Sequencing und/oder anderen experimentellen Omics-Plattformen gewonnen werden.

 

Im Mittelpunkt von ModCellTM steht ein virtuelles Modell zellulärer Signalwege, das krebsassoziierte Prozesse, Mutationen und Medikamente integriert. Verschiedene Software-Werkzeuge werden für die Modellentwicklung, Simulation und Optimierung verwendet. Das generische Modell wird durch Omics-Daten aus öffentlichen und proprietären Quellen individualisiert.


Anwendung von ModCellTM im Bereich personalisierter Krebsbehandlung

Für patientenspezifische Simulationen von Arzneimittelbehandlungen wird das generische ModCellTM Modell mit Omics-Daten des Patienten und seines Tumors, typischerweise Genom, Exom und Transkriptom, initialisiert. Die molekularen Daten werden mit den von uns entwickelten NGS-Datenanalysepipelines NGSightTM und OncovarTM analysiert, um tumorspezifische molekulare Variationen wie Mutationen oder quantitative Veränderungen der Genexpressionsmuster zu identifizieren. Die Integration solcher molekularen Variationen in das generische Modell ermöglicht es uns, ein virtuelles Tumormodell zu erzeugen, das einem spezifischen (realen) Tumor sehr ähnlich ist.

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Dieser virtuelle Tumor wird von ModCellTM verwendet um mit Hilfe von Computersimulationen – in silico – seine Reaktion auf individuelle Therapien zu prüfen. Um zu prognostizieren, wie sich ein bestimmtes Medikament auf einen einzelnen Tumor auswirkt, stellen wir das Medikament als ein Objekt dar, das an bestimmte mutierte oder veränderte Proteine binden kann und deren Funktion eliminiert oder reduziert. Um die Konsequenzen der Arzneimittelwirkung zu erkennen, übersetzen wir das objektorientierte Modell in ein System mathematischer Gleichungen und nutzen dies dann für Simulationen. Dazu berechnen wir zum Beispiel, wie schnell ein Protein im Modell eine spezifische Reaktion ausführt oder wie fest ein Medikament an ein bestimmtes Zielprotein bindet.

Das personalisierte virtuelle Tumormodell kann in silico mit einer Gruppe von Arzneimitteln behandelt werden, die für Krebs oder andere Krankheiten zugelassen sind oder sich in klinischen Studien befinden. Mit dem Ansatz des virtuellen Tumors können wir eine Wahrscheinlichkeit ermitteln, mit der ein bestimmter Tumor auf ein bestimmtes Medikament anspricht.

ModCellTM identifiziert die potentiell effektivsten Medikamente und stellt unterstützende Informationen für Ärzte und klinische Tumor-Boards zur Verfügung und ergänzt dadurch die CMTA.


Der virtuelle Tumor, der von ModCellTM durch die Integration hochdimensionaler Daten in ein Modell molekularer Prozesse in menschlichen Zellen erzeugt wird, ermöglicht eine echte Personalisierung der Therapie für den einzelnen Patienten.


Fokus auf Onkologie

Ein Hauptaugenmerk bei der Entwicklung von ModCellTM ist und bleibt die Onkologie mit der Integration von Informationen zu einer Reihe von krebsassoziierten Signaltransduktionswegen, Folgen von Mutationen und virtuellen Arzneimitteleffekten, die verwendet werden, um virtuelle Tumormodelle zu erzeugen.

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Die generischen Modelle werden spezifisch auf bestimmte Krebsarten (Subtypen) abgestimmt und integrieren zum Beispiel Medikamentenresistenzmechanismen. Die Kombination einzelner Tumordaten mit einer systematischen Untersuchung der Wirkung von Medikamenten (und ihrer Kombinationen) eröffnet die Möglichkeit zur Identifizierung neuer therapeutischer Optionen, einschließlich Arzneimittel, die normalerweise nicht für die Krebsbehandlung in Betracht gezogen werden, und solche, die in klinischen Studien getestet werden.

Das Diagramm, das einen kleinen Ausschnitt des großen molekularen Netzwerks von ModCellTM darstellt, zeigt, wie die Überexpression der Tyrosinkinase MET durch das Krebsmedikament Crizotinib gehemmt werden kann. Solche molekularen Dysregulationen sowie die Wirkung eines zielgerichteten Medikaments (d.h. solche mit einem bekannten molekularen Zielprotein) auf nachfolgende Signalwege innerhalb des Netzwerks können mit ModCellTM simuliert und vorhergesagt werden.


Anwendung von ModCellTM in der Virtualisierung der Medikamentenentwicklung und klinischer Studien

Die Entwicklung von Medikamenten ist zeitaufwändig, teuer und riskant, da die meisten Medikamente, die in die vorklinische und sogar klinische Entwicklung eintreten, keine Zulassung erhalten. Ansätze, die die Pipeline für die Arzneimittelzulassung straffen und die damit verbundenen Kosten für Forschung und Entwicklung reduzieren, sind daher unerlässlich.

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Wir bieten Technologien an, die wichtige Komponenten des Arzneimittelentwicklungsprozesses virtualisieren und es ermöglichen, mehrere Szenarien schnell, sicher und kostengünstig in silico zu testen. Mit unserem proprietären ModCellTM-System bieten wir die Möglichkeit, „virtuelle klinische Studien“ durchzuführen, um die Wirksamkeit von zweckentfremdeten oder neuartigen Arzneimitteln innerhalb von Patientengruppen vorherzusagen.

Basierend auf den Daten eines molekularen Profiling, in Kombination mit verfügbaren Informationen zu Wirkstoffzielen und Wirkstoffbindungskonstanten, können in silico-Tests in jedem Stadium des Arzneimittelentwicklungsprozesses durchgeführt werden, von der Wirkstoffvorauswahl bis zur Nachselektion für die klinische Entwicklung.


Anwendung von ModCellTM für die Identifizierung von Biomarker-Kandidaten

Während virtuelle klinische Studien in der Lage sind, vorherzusagen, ob eine nicht stratifizierte klinische Studie eines neuen Medikaments bei bestimmten Patientengruppen Erfolg haben wird oder nicht, wird die Kombination aus umfassender molekularer Analyse und Computermodellierung kurzfristig nicht die erforderlichen Kriterien für die Arzneimittelzulassung durch Aufsichtsbehörden erfüllen.

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Wir bieten daher Biomarker-Identifikationsdienste an; die Kombination von Modellvorhersagen und molekularen Profiling-Daten ermöglicht die Identifizierung von Gruppen von Biomarker-Kandidaten für die potentielle Ansprechrate von Patienten auf bestimmte Medikamente. Die Anwendung dieser Biomarker kann dann verwendet werden, um Patienten für die Aufnahme in kleinere, schnellere und billigere klinische Studien zu selektieren, was sowohl die Umwidmung verfügbarer Arzneimittel als auch die Zulassung neuer Arzneimittel beschleunigt.


Zukünftige Entwicklungen der Technologie

Im Zuge der Weiterentwicklung des Modells wird es dem Ideal eines virtuellen Patienten immer näher kommen und jene Zellen, Gewebe und Organe des Körpers abbilden, die potentiell relevant sind, um den Erfolg oder Misserfolg einer spezifischen Therapie vorherzusagen.

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Dieser virtuelle Patient wird aus molekularen Modellen von relevanten Geweben – einschließlich der Leber – bestehen, die die Reaktion eines Patienten auf eine spezifische Therapie beeinflussen. Dies wird es ermöglich, die Aktivierung oder Deaktivierung von Arzneimitteln und gesunden Gewebetypen darzustellen, Nebenwirkungen einzuschätzen und idealerweise das Immunsystem einzubinden, um auch das Ansprechen auf Immuntherapien zu berücksichtigen.


Weitere Anwendungsfelder jenseits der Onkologie

Obwohl sich unsere Kernaktivitäten derzeit auf die Onkologie konzentrieren, haben unsere Technologien einen breiten Anwendungsbereich und können in andere Bereiche der Medizin und Prävention übertragen werden. Wir sind zunehmend in Forschungsbereichen außerhalb der Onkologie aktiv und würden uns freuen, Ihre Projektanforderungen mit Ihnen zu besprechen.